Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 2´2007

  

(11)

008172 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H   

(21)

200501241

(22)

2004.03.05

(51)

C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/519
(2006.01)
A61P 25/28
(2006.01)

(31)

03290569.7

(32)

2003.03.07

(33)

EP

(43)

2006.04.28

(86)

PCT/EP2004/003051

(87)

WO 2004/078760 2004.09.16

(71)(73)

САНОФИ-АВЕНТИС (FR); МИЦУБИСИ ФАРМА КОРПОРЕЙШН (JP)

(72)

Жорж Паскаль, Локхид Алистер, Саади Мурад, Словински Франк, Йеш Филипп (FR)

(74)

Поликарпов А.В., Борисова Е.Н. (RU)

(54)

ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 8'-ПИРИДИНИЛДИГИДРОСПИРО[ЦИКЛОАЛКИЛ]ПИРИМИ­ДО[1,2-а]ПИРИМИДИН-6-ОНА И 8'-ПИРИМИДИНИЛДИГИДРОСПИРО[ЦИКЛОАЛКИЛ]ПИРИ­МИДО[1,2-а]ПИРИМИДИН-6-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВ­НЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

(57) 1. Производное дигидроспиро[циклоалкил]пиримидона, представленное формулой (I), или его соль, либо их сольват, или их гидрат


где X представляет собой два атома водорода, атом серы, атом кислорода или C1-2алкильную группу и атом водорода;

Y представляет собой связь, карбонильную группу, метиленовую группу, возможно замещенную одной или двумя группами, выбранными из C1-6алкильной группы, гидроксильной группы, C1-4алкоксигруппы, C1-2пергалогенированной алкильной группы или аминогруппы;

R1 представляет собой 2-, 3- или 4-пиридиновое кольцо или 2-, 4- или 5-пиримидиновое кольцо, причем кольцо возможно замещено C1-4алкильной группой,C1-4алкоксигруппой или атомом галогена;

R2 представляет собой бензольное кольцо или нафталиновое кольцо, причем кольца возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из C1-6алкильной группы, группы метилендиокси, атома галогена, C1-2пергалогенированной алкильной группы, C1-3галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, C1-4алкоксигруппы, нитро, циано, амино, C1-5моноалкиламиногруппы или C2-10ди­алкиламиногруппы;

R3 представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу или атом галогена;

m означает от 1 до 4;

n означает от 0 до 3;

р означает от 0 до 2 и

q означает от 0 до 2, причем р+q меньше 4.

2. Производное дигидроспиро[циклоалкил]пиримидона, или его соль, либо их сольват, или их гидрат по п.1, где R1 представляет собой незамещенную 4-пиридинильную группу или незамещенную 4-пиримидинильную группу.

3. Производное дигидроспиро[циклоалкил]пиримидона, или его соль, либо их сольват, или их гидрат по п.1 или 2, где

R1 представляет собой незамещенное 4-пиридиновое кольцо или 4-пиримидиновое кольцо; и

R2 представляет собой бензольное кольцо, причем кольцо возможно замещено заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из C1-3алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы или C1-2 алкоксигруппы; и

R3 представляет собой атом водорода; и

X представляет собой два атома водорода; и

Y представляет собой связь, карбонильную группу или метиленовую группу, возможно замещенную гидроксильной группой; и

р равно 2, и

q равно 0.

4. Производное дигидроспиро[циклоалкил]пиримидона, выбранное из группы, состоящей из

1'-[(2S)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-8'-пиридин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклопропан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-(2-оксо-2-фенилэтил)-8'-пиридин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклопропан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-[(2S)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-8'-пиридин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-[(2S)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-8'-пиримидин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-8'-пиримидин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-[2-оксо-2-фенилэтил]-8'-пиримидин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-[2-оксо-2-фенилэтил]-8'-пиридин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-[(2S)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-8'-пиридин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклобутан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-(2-оксо-2-фенилэтил)-8'-пиридин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклобутан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-(2-оксо-2-фенилэтил)-8'-пиримидин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклобутан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-[(2S)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-8'-пиримидин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклобутан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-8'-пиримидин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклобутан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-8'-пиридин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклобутан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-(фенилметил)-8'-пиримидин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклобутан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-8'-пиридин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-(фенилметил)-8'-пиримидин-4-ил-3¢,4'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-(фенилметил)-8'-пиридин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклопропан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'H)-она;

1'-(фенилметил)-8'-пиридин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклобутан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-(фенилметил)-8'-пиридин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-(фенилэтил)-8'-пиридин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-(фенилэтил)-8'-пиридин-4-ил-3',4,-дигидроспиро[циклобутан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-(фенилэтил)-8'-пиридин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклопропан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-(фенилэтил)-8'-пиримидин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклобутан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-(фенилэтил)-8'-пиримидин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-(2-гидрокси-2-(3-бромфенилэтил))-8'-пиримидин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклобутан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она;

1'-(2-оксо-2-(3-бромфенилэтил))-8'-пиримидин-4-ил-3',4'-дигидроспиро[циклобутан-1,2'-пиримидо[1,2-а]пиримидин]-6'(1'Н)-она,

или его соли, либо их сольвата, или их гидрата.

5. Соединение формулы (III)


где R1, R3, m, p и q являются такими, как определено для соединения формулы (I) по п.1.

6. Лекарственное средство, включающее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производного дигидроспиро[циклоалкил]пиримидона, представленного формулой (I), или его солей, либо их сольвата, или их гидрата по п.1.

7. Ингибитор GSK3b (киназы 3b гликогенсинтазы), выбранный из группы производного дигидроспиро[циклоалкил]пиримидона, представленного формулой (I), или его солей, либо их сольвата, или их гидрата по п.1.

8. Применение соединения по пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного аномальной активностью GSK3b.

9. Применение соединения по пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративного заболевания.

10. Применение соединения по п.9, где нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, таупатий, сосудистой деменции; инсульта, травматических поражений; поражений сосудов головного мозга, травмы головного мозга, травмы спинного мозга; периферических нейропатий; ретинопатий или глаукомы.

11. Применение соединения по пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения инсулиннезависимого диабета; ожирения; маниакально-депрессивного заболевания; шизофрении; алопеции или видов рака.

12. Применение по п.11, где рак представляет собой рак молочной железы, немелкоклеточную карциному легких, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточную лейкемию или опухоли, вызванные вирусами.


наверх