Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 2´2007

  

(11)

008166 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H   

(21)

200500017

(22)

2003.06.11

(51)

C07D 451/04 (2006.01)
C07D 451/14
(2006.01)
A61K 31/46
(2006.01)
A61P 3/10
(2006.01)
C07D 277/06
(2006.01)
C07D 207/06
(2006.01)
C07D 207/16
(2006.01)
C07D 263/04
(2006.01)
C07D 263/06
(2006.01)

(31)

P0202001

(32)

2002.06.14

(33)

HU

(43)

2005.06.30

(86)

PCT/HU2003/000041

(87)

WO 2003/106456 2003.12.24

(71)(73)

САНОФИ-АВЕНТИС (FR)

(72)

Арани Петер, Балаж Ласло, Бата Имре, Батори Шандор, Боронкаи Эва, Капуи Зольтан, Шушан Эдит, Сабо Тибор, Т. Надь Лайош, Урбан-Сабо Каталин, Варга Мартон (HU)

(74)

Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU)

(54)

ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОБИЦИКЛООКТАНОВ И НОНАНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬЮ В ИНГИБИРОВАНИИ DPP-IV

(57) 1. Соединения общей формулы (I)


в которой R означает

азотсодержащий ароматический фрагмент с одним или двумя циклами, состоящий из одного или двух ароматических циклов, предпочтительно пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, бензимидазолила, индазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензоксазолила или бензизоксазолила, каждый из которых в данном случае независимо друг от друга является моно- или дизамещенным одной или двумя группами, выбранными из С1-4 алкильных групп, С1-4 алкоксигрупп, атома галогена, тригалогенметильной группы, метилтиогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, С2-5 алкоксикарбонильных групп или карбоксамидных групп; или

п-толилсульфоновую группу; или

R1a-CH2-группу, в которой R1a представляет собой водород, С1-4 алкильную группу, фенил, бензил, фенилэтил, фенилэтенил, нафтил, пиридил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиенил, фурил или п-толилсульфонильные фрагменты, замещенные в данном случае независимо друг от друга одной или более С1-4 алкильными группами, С1-4 алкоксигруппами, алкилендиоксигруппами, атомом галогена, тригалогенметилом, нитро- или цианогруппами, или

R1b-CO-группу, в которой R1b представляет собой С1-4 алкильную группу, фенил, бензил, фенилэтил, фенилэтенил, нафтил, пиридил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил или хиноксалинил, необязательно замещенные независимо друг от друга одной или более С1-4 алкильными группами, С1-4 алкоксигруппами, алкилендиоксигруппами, атомом галогена, тригалогенметилом, нитро или цианогруппами; моно- или дизамещенными аминогруппами, насыщенным N-содержащим гетероциклическим фрагментом, предпочтительно группой, содержащей пирролидиновое, пиперидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо;

В означает группу согласно формуле (1), или (2), или (3), или (4):


Z означает группы формулы (А), или (В), или (С), или (D), или (Е), или (F):


и их соли, изомеры, таутомеры, гидраты или сольваты.

2. Соединения общей формулы (I), по п.1, в которой

R означает пиримидинил-, пиридинил-, пиразинил-, пиридазинил-, бензотиазолил-, бензизотиазолил-, бензоксазолил-, бензизоксазолилгруппу, каждая из которых в данном случае независимо друг от друга является моно- или дизамещенной одной или двумя группами, выбранными из С1-4 алкильной группы, С1-4 алкоксигруппы, атома галогена, нитрогруппы, цианогруппы, С2-5 алкоксикарбонильной группы или карбоксамидогруппы; или

п-толилсульфоновую группу; или

R1a-CH2-группу, в которой R1a представляет собой бензильную группу или фенилэтенильную группу, замещенную в данном случае независимо одной или более С1-4 алкильными группами и алкилендиоксигруппами; или

R1b-CO-группу, в которой R1b представляет собой фенил, бензил, фенилэтил, фенилэтенил или пиперидиногруппу, каждая из которых в данном случае независимо друг от друга замещена алкилендиоксигруппой;

В означает группу формулы (1), или (2), или (3), или (4);

Z означает группу формулы (А), или (В);

и их соли, изомеры, таутомеры, гидраты или сольваты.

3. Соединения общей формулы (I) по п.1, в которой

R означает пиримидинил-, пиридинил-, пиразинил-, пиридазинил-, бензотиазолил-, бензизотиазолил, бензоксазолил-, бензизоксазолилгруппу, каждая из которых в данном случае независимо друг от друга является моно- или дизамещенной одной или двумя группами, выбранными из С1-4 алкильной группы, С1-4 алкоксигруппы, атома галогена, нитрогруппы, цианогруппы, или

п-толилсульфоновую группу; или

R1a-CH2-группу, в которой R1a представляет собой бензильную группу или фенилэтенильную группу, замещенную в данном случае независимо одной или более С1-4 алкильными группами или алкилендиоксигруппами; или

R1bCO-группу, в которой R1b представляет собой фенил, бензил, фенилэтил, фенилэтенил или пиперидиногруппу, каждая из которых в данном случае независимо друг от друга замещена алкилендиоксигруппой;

В означает группу формулы (1), или (2), или (3), или (4);

Z означает группу формулы (А) или (В);

и их соли, изомеры, таутомеры, гидраты или сольваты.

4. Соединения общей формулы (I), по п.1, в которой R означает пиримидильную или пиридильную или пиразинильную группу, замещенную нитро- или цианогруппой, В означает группы формулы (1) или (2) и Z означает группу формулы (А) или (В), а также их соли, изомеры, таутомеры, гидраты или сольваты.

5. (4R)-3-(2-{[8-(2-Пиримидинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]экзоамино}ацетил)тиазолидин-4-карбонитрил.

6. (4R)-3-(2-{[8-(2-Цианопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]экзоамино}ацетил)тиазолидин-4-карбонитрил.

7. (4R)-3-(2-{[8-(5-Цианопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]эндоамино}ацетил)тиазолидин-4-карбонитрил.

8. (4R)-3-(2-{[8-(2-Пиразинил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3ил]экзоамино}ацетил)тиазолидин-4-карбонитрил.

9. (2S)-l-(2-{[8-(5-Нитропиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]экзоамино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I), определенное в п.1 в эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

11. Способ получения соединений общей формулы (I), в которой значения R, В и Z такие, как определены в п.1, включающий взаимодействие соединения общей формулы (II), в которой значение R определено выше, с соединением общей формулы (III), в которой значение Z такое, как определено выше, с последующим выделением целевого соединения общей формулы (I) или его соли из реакционной смеси.

12. Применение соединения общей формулы (I), в которой значения R, В и Z такие, как определены в п.1, для приготовления фармацевтических композиций, пригодных для ингибирования активности фермента DPP-IV и таким образом для лечении заболеваний, связанных с концентрацией фермента DPP-IV.

13. Способ ингибирования фермента DPP-IV, отличающийся тем, что соединение общей формулы (I) по п.1 применяется в терапевтически эффективном количестве в виде свободного соединения или соли.

14. Способ лечения заболеваний, связанных с концентрацией фермента DPP-IV, отличающийся тем, что соединение общей формулы (I) по п.1 применяется в терапевтически эффективном количестве в виде свободного соединения или соли.


наверх