Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 2´2007

  

(11)

008149 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H   

(21)

200401536

(22)

2003.06.20

(51)

C07D 471/14 (2006.01)
C07D 243/00
(2006.01)
C07D 221/00
(2006.01)

(31)

60/391,979; 60/434,052

(32)

2002.06.28; 2002.12.17

(33)

US

(43)

2005.08.25

(86)

PCT/US2003/019415

(87)

WO 2004/002989 2004.01.08

(71)(73)

БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ФАРМАСЬЮТИКЛЗ, ИНК. (US)

(72)

Бусакка Карл А., Эрикссон Магнус С., Ким Дзиюн (US)

(74)

Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Колесникова М.В., Веселицкий М.Б. (RU)

(54)

СПОСОБ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ НЕНУКЛЕОЗИДНЫХ ИНГИБИТОРОВ РЕВЕРТАЗЫ ВИРУСА ВИЧ-1

(57) 1. Способ получения соединения формулы I


в которой

R2 выбран из группы, включающей Н, F, Cl, C1-C4алкил, C3-C4диклоалкил и CF3,

R4 обозначает Н или Me,

R5 обозначает Н, Me или Et, при условии, что оба R4 и R5 одновременно не обозначают Me и, если R4 обозначает Me, то R5 не может обозначать Et,

R11 обозначает Me, Et, циклопропил, пропил, изопропил или циклобутил и Q выбран из группы, включающей


заключающийся в том, что

(а) исходное соединение формулы II


в которой R2, R4, R5 и R11 имеют указанные выше для соединения формулы I значения, а X обозначает хлор, йод или бром либо фторсульфонатный остаток, выбранный из группы, включающей -OSO2F и
-OSO2(CF2)nCF3, где n представляет собой целое число в интервале от 0 и 10, подвергают в органическом растворителе в присутствии палладиевого катализатора, приемлемого лиганда и сильного основания взаимодействию с малонатом или его заменителем формулы III


в которой

R12 обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR14, где R14 представляет собой C1-C4алкильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, а

R13 обозначает цианогруппу, группу формулы -COOR15 (где R15 представляет собой C1-C4алкильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), группу формулы -SO2R16 (где R16 представляет собой C1-C4алкильную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил), группу формулы -P(O)(OR17)2 (где R17 представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR18 (где R18 представляет собой C1-C4алкильную группу, С1-C4алкилокси-С1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), с получением промежуточного соединения формулы IV


в которой R2, R4, R5, R11, R12 и R13 имеют указанные выше в этом пункте значения,

(б) при наличии в промежуточном соединении формулы IV серо- или фосфорсодержащей группы ее отщепляют под действием восстановителя,

(в) промежуточное соединение формулы IV подвергают гидролизу с получением следующего промежуточного соединения формулы V


в которой R2, R4, R5 и R11 имеют указанные выше в этом пункте значения, a R19 обозначает -СООН или при использовании в качестве реагента формулы III малоната и мягких условий гидролиза R19 дополнительно может обозначать группу формулы -COOR14, где R14 имеет указанные выше в этом пункте значения,

(г) промежуточную карбоновую кислоту или ее промежуточный эфир формулы V восстанавливают до спирта формулы VI


в которой R2, R4, R5 и R11 имеют указанные выше в этом пункте значения, и (д) спирт формулы VI подвергают конденсации с реагентом формулы


с получением конечного продукта формулы I.

2. Способ получения соединения формулы IV


в которой

R2 выбран из группы, включающей Н, F, Cl, C1-C4алкил, C3-C4циклоалкил и CF3,

R4 обозначает Н или Me,

R5 обозначает Н, Me или Et при условии, что оба R4 и R5 одновременно не обозначают Me и, если R4 обозначает Me, то R5 не может обозначать Et,

R11 обозначает Me, Et, циклопропил, пропил, изопропил или циклобутил,

R12 обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR14, где R14 представляет собой C1-C4алкильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, и

R13 обозначает цианогруппу, группу формулы -COOR15 (где R15 представляет собой C1-C4алкильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), группу формулы -SO2R (где R16 представляет собой C1-C4алкильную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил), группу формулы -P(O)(OR17)2 (где R17 представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR18 (где R18 представляет собой C1-C4алкильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), заключающийся в том, что

(а) исходное соединение формулы II


в которой R2, R4, R5 и R11 имеют указанные выше в этом пункте значения, а X обозначает хлор, йод, или бром либо фторсульфонатный остаток, выбранный из группы, включающей -OSO2F и -OSO2(CF2)nCF3, где n представляет собой целое число в интервале от 0 и 10, подвергают в органическом растворителе в присутствии палладиевого катализатора, приемлемого лиганда и сильного основания взаимодействию с малонатом или его "заменителем" формулы III


в которой

R12 обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR14, где R14 представляет собой C14алкильную группу, C14алкилокси-C14алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, а

R13 обозначает цианогруппу, группу формулы -COOR15 (где R15 представляет собой C14алкильную группу, C14алкилокси-C14алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), группу формулы -SO2R16 (где R16 представляет собой C14алкильную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил), группу формулы -P(O)(OR17)2 (где R17 представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR18 (где R18 представляет собой C14алкильную группу, C14алкилокси-C14алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), с получением соединения формулы IV.

3. Способ получения соединения формулы V


в которой

R2 выбран из группы, включающей Н, F, О, C1-C4алкил, C3-C4циклоалкил и CF3,

R4 обозначает Н или Me,

R5 обозначает Н, Me или Et, при условии, что оба R4 и R5 одновременно не обозначают Me и, если R4 обозначает Me, то R5 не может обозначать Et,

R11 обозначает Me, Et, циклопропил, пропил, изопропил или циклобутил и

R19 обозначает -СООН или группу формулы -COOR14, где R14 представляет собой C1-C4алкильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, заключающийся в том, что

(а) исходное соединение формулы II


в которой R2, R4, R5 и R11 имеют указанные выше в этом пункте значения, а X обозначает хлор, йод или бром либо фторсульфонатный остаток, выбранный из группы, включающей -OSO2F и -OSO2(CF2)nCF3, где n представляет собой целое число в интервале от 0 и 10, подвергают в органическом растворителе в присутствии палладиевого катализатора, приемлемого лиганда и сильного основания взаимодействию с малонатом или его заменителем формулы III


в которой

R12 обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR14, где R14 представляет собой C1-C4алкильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, а

R13 обозначает цианогруппу, группу формулы -COOR15 (где R15 представляет собой C1-C4алкильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), группу формулы -SO2R16 (где R16 представляет собой C1-C4алкильную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил),группу формулы -P(O)(OR17)2 (где R17 представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR18(где R18 представляет собой C1-C4алкильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил),

с получением промежуточного соединения формулы IV


в которой R2, R4, R5, R11, R12 и R13 имеют указанные выше в этом пункте значения,

(б) при наличии в промежуточном соединении формулы IV серо- или фосфорсодержащей группы (когда R13 в соединении формулы III представляет собой группу формулы -SO2R16 или -P(O)(OR17)2) ее отщепляют под действием восстановителя и

(в) промежуточное соединение формулы IV подвергают гидролизу с получением соединения формулы V.

4. Способ по п.3, в котором в качестве реагента формулы III используют малонат, а в качестве лиганда используют трет-Bu3P или ферроценилфосфин.

5. Способ по п.3, в котором в качестве реагента формулы III используют заменитель малоната, а в качестве лиганда используют трет-Bu3P, ферроценилфосфин или триарилфосфин.

6. Способ по п.5, в котором в качестве лиганда используют PPh3, o-Tol3Р, п-Tol3P или о-Fur3Р.

7. Соединение формулы IV


в которой

R2 выбран из группы, включающей Н, F, Cl, C1-C4алкил, C3-C4циклоалкил и CF3,

R4 обозначает Н или Me,

R5 обозначает Н, Me или Et, при условии, что оба R4 и R5 одновременно не обозначают Me и, если R4 обозначает Me, то R5 не может обозначать Et,

R11 обозначает Me, Et, циклопропил, пропил, изопропил или циклобутил,

R12 обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR14, где R14 представляет собой C1-C4алкильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, и

R13 обозначает цианогруппу, группу формулы -COOR15 (где R15 представляет собой C1-C4алкильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), группу формулы -SO2R16 (где R16 представляет собой C1-C4алкильную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил), группу формулы -P(O)(OR17)2 (где R17 представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR18 (где R18 представляет собой C1-C4алкильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил).

8. Соединение формулы V


в которой

R2 выбран из группы, включающей Н, F, О, C1-C4алкил, C3-C4циклоалкил и CF3,

R4 обозначает Н или Me,

R5 обозначает Н, Me или Et, при условии, что оба R4 и R5 одновременно не обозначают Me и, если R4 обозначает Me, то R5 не может обозначать Et,

R11 обозначает Me, Et, циклопропил, пропил, изопропил или циклобутил и

R19 обозначает -СООН или группу формулы -COOR14, где R14 представляет собой C1-C4алкильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил.


наверх