Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 2´2007

  

(11)

008148 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H   

(21)

200500045

(22)

2003.06.18

(51)

C07D 401/14 (2006.01)
C07D 401/12
(2006.01)
C07D 401/04
(2006.01)
C07D 401/08
(2006.01)
C07D 403/04
(2006.01)
C07D 403/14
(2006.01)
C07D 241/12
(2006.01)
C07D 241/20
(2006.01)
A61K 31/444
(2006.01)
A61K 31/497
(2006.01)
A61P 25/00
(2006.01)

(31)

0201881-0; 0202516-1; 60/406,119; 60/416,701

(32)

2002.06.19; 2002.08.26; 2002.08.26; 2002.10.07

(33)

SE; SE; US; US

(43)

2005.06.30

(86)

PCT/SE2003/001044

(87)

WO 2004/000830 2003.12.31

(71)(73)

БИОВИТРУМ АБ (SE)

(72)

Нильссон Бьерн, Рингберг Эрик, Йенссон Маттиас, Шеберг Биргер (SE)

(74)

Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU)

(54)

НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И ПОЛУЧЕНИЕ

(57) 1. Соединение формулы (I)


где

nх равно 2-4, предпочтительно 2;

каждый из R0 и R1 независимо означает Н или СН3;

R2 означает Н, C1-C4-алкил, 2-гидроксиэтил, 2-цианоэтил или тетрагидропиран-2-ил, C1-C4-ацил или C1-C4-алкоксикарбонил;

каждый из R3-R5 независимо означает Н, галоген, метил или метокси, при условии, что по меньшей мере один из R3-R5 означает водород;

каждый из X, Y и z независимо означает СН или N;

A1 означает О, СН или СН2;

A2 означает О, СН или (CH2)n2, где n2 равно целому числу 0-2;

Связь между A1 и А2 является простой или двойной связью;

A3 означает (СН2)n3, где n3 равно целому числу 0-10, предпочтительно 0-7, более предпочтительно 0-5;

А4 означает (СМе2)n4, где n4 равно целому числу 0-1;

A5 означает N или О;

при условии, что когда A5 представляет собой азот, то А5 замещен только двумя из A6, А7 и A8; когда A5 представляет собой O, то A5 замещен только одним из A6, А7 и A8;

каждый из A6 и А7 независимо означает Н, C1-C4-алкил, амино-C2-C4-алкил, N,N-ди-C1-C4-алкиламино-C2-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил или вместе с A5 образует насыщенное гетероциклическое кольцо;

где насыщенное гетероциклическое кольцо является неароматическим 4-7-членным кольцом, содержащим атомы углерода и один или два гетероатома, выбираемых из О, S и N;

A8 означает (СН2)n8, где n8 равно целому числу 0-2;

A9 означает CH2;

или фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, геометрические изомеры, таутомеры, оптические изомеры, N-оксиды и пролекарственные формы указанных соединений.

2. Соединение по п.1, где R0 означает метил.

3. Соединение по одному из пп.1-2, где атом углерода, к которому присоединена указанная метильная группа R0, находится в (R)-конфигурации.

4. Соединение по п.1, где R0 означает водород.

5. Соединение по одному из пп.1-4, где R1 означает водород.

6. Соединение по одному из пп.1-5, где X и Y оба означают азот.

7. Соединение по одному из пп.1-6, где R2 означает Н или метил.

8. Соединение по одному из пп.1-7, где все R3-R5 означают Н.

9. Соединение по одному из пп.1-8, где каждый из A6 и А7 независимо означает Н, метил, изопропил, 2-этиламин или взятые вместе образуют пирролидиновое или пиперазиновое кольцо.

10. Соединение имеющее формулу (Ia)


где

R0-R5, X, Y и z имеют вышеуказанные значения по одному из пп.1-8, предпочтительно, где z означает N,

m равно целому числу 0-10, предпочтительно 0-7, более предпочтительно 0-5,

n равно целому числу 0 или 1, где сумма m+n предпочтительно равна по меньшей мере 1,

R6 означает NR7R8 или OR9, где

каждый из R7 и R8 независимо означает Н или линейный или разветвленный C1-C4-алкил;

или R7 и R8 образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены, насыщенное гетероциклическое кольцо, где насыщенное гетероциклическое кольцо является неароматическим 4-7-членным кольцом, содержащим атомы углерода и один или два гетероатома, выбираемых из О, S и N;

R9 означает амино-C2-C4-алкил или N,N-ди-C1-C4-алкиламино-C2-C4-алкил.

11. Соединение по п.10, где R7 и R8 выбраны из группы, включающей Н, метил, изопропил, либо указанные группы образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены, пирролидиновый или пиперазиновый цикл.

12. Соединение по одному из пп.10 или 11, где R9 означает 2-аминоэтил.

13. Соединение по одному из пп.10-12, где указанным соединением является

N,N-диметил-(2-(3-[2-(2-(R)-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиразинил-3'-илокси)этокси]пири­дин-2-илокси)этил)амин;

N,N-диизопропил-(2-(3-[2-(2-(R)-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиразинил-3'-илокси)эток­си]пиридин-2-илокси)этил)амин;

N,N-диметил-2-[(3-{2-[(3-пиперазин-1-илпиразин-2-ил)окси]этокси}пиридин-2-ил)окси]этанамин;

2-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-{[2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиридин-3-ил]окси}этокси)пи­разин;

N,N-диметил-4-({3-[2-({3-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразин-2-ил}окси)этокси]пиридин-2-ил}окси)бутан-1-амин;

N-метил-N-[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразин-2-ил}окси)этокси]пиридин-2-ил}окси)этил]пропан-2-амин;

N,N-диметил-3-({3-[2-({3-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразин-2-ил}окси)этокси]пиридин-2-ил}окси)пропан-1-амин;

N,N,2-триметил-1-({3-[2-({3-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразин-2-ил}окси)этокси]пиридин-2-ил}окси)пропан-2-амин;

[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразин-2-ил}окси)этокси]пиридин-2-ил}окси)этил]амин;

N-метил-2-({3-[2-({3-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразин-2-ил}окси)этокси]пиридин-2-ил}окси)этанамин;

2-{2-[{2-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-3-ил}окси]этокси}-3-[(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил]пиразин;

2-[2-(2-[2-(диметиламино)этокси]фенокси)этокси]-3-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразин;

{2-[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразин-2-ил}окси)этокси]пиридин-2-ил}окси)это­кси]этил}амин;

[6-({3-[2-({3-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразин-2-ил}окси)этокси]пиридин-2-ил}окси)гек­сил]амин;

[5-({3-[2-({3-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразин-2-ил}окси)этокси]пиридин-2-ил}окси)пен­тил]амин

5-({3-[2-({3-[(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил]пиразин-2-ил}окси)этокси]пиридин-2-ил}окси)-N,N-диметилпентан-1-амин;

2-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-{[2-(2-пиперазин-1-илэтокси)пиридин-3-ил]окси}эток­си)пиразин.

14. Соединение по одному из пп.1-9, имеющее формулу (Ib)


где

R0-R5, X, Y и z имеют значения по одному из пп.1-8,

о равно целому числу 0-2;

р равно целому числу 0-2, где о и р предпочтительно не оба равны 0;

q равно целому числу 0-1;

R10 означает Н или C1-C4-алкил, предпочтительно Н или метил.

15. Соединение по п.14, где указанным соединением является

2-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-[2-({2-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}окси)это­кси]пиразинтрифторацетат;

2-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-[2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]пиридин-3-ил}ок­си)этокси]пиразинтрифторацета ;

2-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-{[2-(пиперидин-3-илметокси)пиридин-3-ил}окси}этокси)пи­разинтрифторацетат;

2-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-{2-[(2-{[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)окси]этокси}пиразинтрифторацетат.

16. Соединение имеющее формулу (Ic)


где

R0-R5, X, Y и z имеют вышеуказанные значения,

t равно целому числу 1-11, предпочтительно 1-8, более предпочтительно 1-6, наиболее предпочтительно 1,

ориентация относительно двойной связи может быть либо цис, либо транс;

каждый из R11 и R12 независимо означает Н или линейный или разветвленный C1-C4-алкил; либо R11 и R12 образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены, насыщенное гетероциклическое кольцо, где насыщенное гетероциклическое кольцо, является неароматическим 4-7-членным кольцом, содержащим атомы углерода и один или два гетероатома, выбираемых из О, S и N.

17. Соединение по п.16, где R11 и R12 оба означают метил.

18. Соединение по одному из пп.16 или 17, где указанным соединением является

2-{2-[{2-[(1z}-3-(диметиламино)проп-1-енил]пиридин-3-ил}окси]этокси}-3-[(2R)-2-метилпипе­разин-1-ил]пиразин;

2-{2-[{2-[(1E)-3-(диметиламино)проп-1-енил]пиридин-3ил}окси]этокси}-3-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразин.

19. Соединение имеющее формулу (Id)


где

R0-R5, X, Y и z имеют вышеуказанные значения,

W означает О или CH2;

r равно 1-11, предпочтительно 1-8, более предпочтительно 1-6, наиболее предпочтительно 1, когда W означает CH2 и, наиболее предпочтительно, когда W означает О;

каждый из R13 и R14 независимо означает Н или линейный или разветвленный C1-C4-алкил; либо R13 и R14 образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены, насыщенное гетероциклическое кольцо;

где насыщенное гетероциклическое кольцо, является неароматическим 4-7-членным кольцом, содержащим атомы углерода и один или два гетероатома, выбираемых из О, S и N.

20. Соединение по п.19, где W означает О, X=N и Y=N.

21. Соединение по п.19, где r=t, W=СН2, X=N, Y=N, R13=R11 и R14=R12; где t, R11 и R12 имеют значения, указанные для формулы (Ic) по п.16.

22. Соединение по пп.19-21, где R13 и R14 оба означают метил.

23. Соединение по одному из пп.19-22, где указанным соединением является

2-{2-[(2-{[2-(диметиламино)этокси]метил}пиридин-3ил)окси]этокси}-3-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил] пиразин или

2-{2-[{2-[3-(диметиламино)пропил]пиридин-3-ил}окси]этокси}-3-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразин.

24. Соединение по одному из пп.1-23, для применения в терапии человека или животного.

25. Соединение по п.24, где терапия направлена на лечение вызываемого серотонином нарушения или состояния, связанного с рецептором 5-HT2C.

26. Соединение по п.25, где вызываемое серотонином нарушение или состояние выбрано из группы, включающей нарушения памяти, такие как болезнь Альцгеймера; шизофрению; расстройства настроения, такие как депрессия; состояния тревоги; боль; наркотическую зависимость и токсикоманию; половые дисфункции, такие как эректильная дисфункция; эпилепсию; глаукому; заболевания мочевого пузыря, такие как недержание мочи; менопаузальные и постменопаузальные приливы; диабет типа 2; нарушения приема пищи, такие как нарушения приема пищи по причине пьянства, нервная анорексия и булимия; прибавление в весе, вызванное приемом нейролептических средств, предменструальное напряжение, нарушения сна и, особенно, ожирение.

27. Применение соединения по одному из пп.1-23 при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения вызываемого серотонином нарушения или состояния, связанного с рецептором 5-HT2C.

28. Применение по п.27, где вызываемое серотонином нарушение или состояние выбрано из группы, включающей нарушения памяти, такие как болезнь Альцгеймера; шизофрению; расстройства настроения, такие как депрессия; состояния тревоги; боль; наркотическую зависимость и токсикоманию; половые дисфункции, такие как эректильная дисфункция; эпилепсию; глаукому; заболевания мочевого пузыря, такие как недержание мочи; менопаузальные и постменопаузальные приливы; диабет типа 2; нарушения приема пищи, такие как нарушения приема пищи по причине пьянства, нервная анорексия и булимия; прибавление в весе, вызванное приемом нейролептических средств, предменструальное напряжение, нарушения сна и, особенно, ожирение.

29. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по одному из пп.1-23 в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

30. Способ лечения вызываемого серотонином нарушения или состояния, в частности, связанного с рецептором 5-HT2C, включающий введение нуждающемуся в таком лечении больному эффективного количества соединения по одному из пп.1-23.

31. Способ по п.30, где вызываемое серотонином нарушение или состояние выбрано из группы, включающей нарушения памяти, такие как болезнь Альцгеймера; шизофрению; расстройства настроения, такие как депрессия; состояния тревоги; боль; наркотическую зависимость и токсикоманию; половые дисфункции, такие как эректильная дисфункция; эпилепсию; глаукому; заболевания мочевого пузыря, такие как недержание мочи; менопаузальные и постменопаузальные приливы; диабет типа 2; нарушения приема пищи, такие как нарушения приема пищи по причине пьянства, нервная анорексия и булимия; прибавление в весе, вызванное приемом нейролептических средств, предменструальное напряжение, нарушения сна и, особенно, ожирение.

32. Способ по одному из п.30 или 31, где больным является человек.

33. Способ по одному из п.30 или 31, где больным является животное.

34. Способ модуляции функции рецептора 5-HT2C, включающих контактирование рецептора с эффективным стимулирующим или ингибирующим, предпочтительно стимулирующим, количеством соединения по одному из пп.1-23.

35. Способ получения соединения формулы (Ia) по одному из пп.10-13, указанный способ включает:

а) взаимодействие соединения формулы (II)


где

X1 выбран из F, Cl, Br и I,

каждый из R3-R5 независимо означает Н, галоген, метил или метокси, при условии, что по меньшей мере один из R3-R5 означает водород,

с соединением формулы (III)


где Y1 означает подходящую удаляемую группу, выбранную из Cl, Br, I, OTs или OMs;

в присутствии основания, такого как карбонат калия, триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как ацетонитрил,

приводящее к соединению формулы (IV)


где X1 и R3-R5 имеют вышеуказанные значения;

b) взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (Va) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителе, таком как толуол,


где

m равно целому числу 0-10, предпочтительно 0-7, более предпочтительно 0-5,

n равно целому числу 0 или 1, где сумма m+n предпочтительно равна по меньшей мере 1,

R6 означает NR7R8 или OR9, где

каждый из R7 и R8 независимо означает Н или линейный или разветвленный C1-C4-алкил;

или R7 и R8 образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены, насыщенное гетероциклическое кольцо;

R9 означает амино-C2-C4-алкил или N,N-ди-C1-C4-алкиламино-C2-C4-алкил,

приводящее к соединению формулы (VIa)


где R3-R6, m и n имеют вышеуказанные значения,

с) обработку соединения формулы (VIa) водной кислотой, такой как водная уксусная кислота или водная соляная кислота, дающую соединение формулы (VIIa)


где R3-R6, m и n имеют вышеуказанные значения,

d) взаимодействие соединения формулы (VIIa) с соединением формулы (VIII) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителе, таком как метилтрет-бутиловый эфир или толуол,


где

каждый из R0 и R1 независимо означает Н или СН3;

R2 выбран из группы, включающей C1-C4-алкоксикарбонил, бензил, тритил, C1-C4-алкил, 2-гидроксиэтил, 2-цианоэтил, тетрагидропиран-2-ил и C1-C4-ацил,

R15 означает галоген, такой как хлор, приводящее к соединению формулы (Ia), где X=N и Y=N:


где R0-R6, m и n имеют вышеуказанные значения;

e) по желанию, разделение полученного рацемата на оптические изомеры и/или получение кислотно-аддитивной соли с органической или неорганической кислотой,

f) если R2 в формуле (Ia) после стадии d) означает азотзащитную группу, такую как t-BOC, тритил и бензил, удалением указанной азотзащитной группы, таким как в кислотных условиях (например, трифторуксусная кислота в растворителе, таком как хлороформ), в условиях гидрогенолиза или отсутствия гидрогенолиза, получают соединение формулы (Ia), где R2 означает водород.

36. Способ получения соединения формулы (Ib) по одному из пп.14 или 15, указанный способ включает:

а) взаимодействие соединения формулы (II)


где

X1 выбран из F, Cl, Br и I,

каждый из R3-R5 независимо означает Н, галоген, метил или метокси, при условии, что по меньшей мере один из R3-R5 означает водород, с соединением формулы (III)


где Y1 означает подходящую удаляемую группу, выбранную из Cl, Br, I, OTs или OMs;

в присутствии основания, такого как карбонат калия, триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как ацетонитрил, приводящее к соединению формулы (IV)


где X1 и R3-R5 имеют вышеуказанные значения;

b) взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (Vb) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителе, таком как толуол,


где

о равно целому числу 0-2;

р равно целому числу 0-2, где о и р предпочтительно не оба равны 0;

q равно целому числу 0-1;

R10 означает Н или C1-C4-алкил, предпочтительно Н или метил;

приводящее к соединению формулы (VIb)


где R3-R5 и R10, о, р и q имеют вышеуказанные значения,

с) обработку соединения формулы (VIb) водной кислотой, такой как водная уксусная кислота или водная соляная кислота, дающую соединение формулы (VIIb)


где

R3-R5 и R10, о, р и q имеют вышеуказанные значения,

d) взаимодействие соединения формулы (VIIb) с соединением формулы (VIII) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителе, таком как метил-трет-бутиловый эфир или толуол,


где

каждый из R0 и R1 независимо означает Н или CH3;

R2 выбран из группы, включающей C1-C4-алкоксикарбонил, бензил, тритил, C1-C4-алкил, 2-гидроксиэтил, 2-цианоэтил, тетрагидропиран-2-ил и C1-C4-ацил,

R15 означает галоген, такой как хлор, приводящее к соединению формулы (Ib), где X=N и Y=N:


где R0-R5, R10, о, р и q имеют вышеуказанные значения;

e) по желанию, разделение полученного рацемата на оптические изомеры и/или получение кислотно-аддитивной соли с органической или неорганической кислотой,

f) если R2 в формуле (Ib) после стадии d) означает азотзащитную группу, такую как t-BOC, тритил и бензил, удалением указанной азотзащитной группы, таким как в кислотных условиях (например, трифторуксусная кислота в растворителе, таком как хлороформ), в условиях гидрогенолиза или отсутствия гидрогенолиза, получают соединение формулы (Ib), где R2 означает водород.

37. Способ получения соединения формулы (Ia) по одному из пп.10-13, указанный способ включает:

а) взаимодействие соединения формулы (IX) с бензилирующим агентом, таким как бензилхлорид, бензилбромид или бензилтозилат, в присутствии основания


где каждый из R3-R5 независимо означает Н, галоген, метил или метокси, при условии, что по меньшей мере один из R3-R5 означает водород, приводящее к соединению формулы (X)


где R3-R5 имеют вышеуказанные значения,

b) взаимодействие соединения формулы (X) с соединением формулы (ХIа) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетон


где

Х2 означает галоген, OMs или OTs;

m равно целому числу 0-10, предпочтительно 0-7, более предпочтительно 0-5,

n равно целому числу 0 или 1, где сумма m+n предпочтительно равна по меньшей мере 1,

R6 означает NR7R8 или OR9, где

каждый из R7 и R8 независимо означает Н или линейный или разветвленный C1-C4-алкил;

или R7 и R8 образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены, насыщенное гетероциклическое кольцо;

R9 означает амино-C2-C4-алкил или N,N-ди-C1-C4-алкиламино-C2-C4-алкил,

приводящее к соединению формулы (XIIа)


где

R3-R6, m и n имеют вышеуказанные значения;

с) обработку соединения формулы (XIIа) водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как метанол, дающую соединение формулы (ХIIIа)


где R3-R6, m и n имеют вышеуказанные значения;

d) взаимодействие соединения формулы (ХIIIа) с гидроксиэтилирующим агентом, таким как этиленкарбонат, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, приводящее к соединению формулы (XIVa)


где R3-R6, m и n имеют вышеуказанные значения;

е) взаимодействие соединения формулы (XIVa) с соединением формулы (VIII) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид


где

каждый из R0 и R1 независимо означает Н или CH3;

R2 выбран из группы, включающей C1-C4-алкоксикарбонил, бензил, тритил, C1-C4-алкил, 2-гидроксиэтил, 2-цианоэтил, тетрагидропиран-2-ил и C1-C4-ацил,

R15 означает галоген, такой как хлор, приводящее к соединению формулы (Ia), где X=N и Y=N:


где R0-R6, m и n имеют вышеуказанные значения;

f) пo желанию, разделение полученного рацемата на оптические изомеры и/или получение кислотно-аддитивной соли с органической или неорганической кислотой,

g) если R2 в формуле (Ia) после стадии е) означает азотзащитную группу, такую как t-BOC, тритил и бензил, удалением указанной азотзащитной группы, таким как в кислотных условиях (например, трифторуксусная кислота в растворителе, таком как хлороформ), в условиях гидрогенолиза или отсутствия гидрогенолиза получают соединение формулы (Ia), где R2 означает водород.

38. Способ получения соединения формулы (Ib) по одному из пп.14 или 15, указанный способ включает:

а) взаимодействие соединения формулы (IX) с бензилирующим агентом, таким как бензилхлорид, бензилбромид или бензилтозилат, в присутствии основания


где каждый из R3-R5 независимо означает Н, галоген, метил или метокси, при условии, что по меньшей мере один из R3-R5 означает водород, приводящее к соединению формулы (X)


где R3-R5 имеют вышеуказанные значения,

b) взаимодействие соединения формулы (X) с соединением формулы (XIb) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетон


где

Х2 означает галоген, OMs или OTs;

о равно целому числу 0-2;

р равно целому числу 0-2, где о и р предпочтительно не оба равны 0;

q равно целому числу 0-1;

R10 означает Н или C1-C4-алкил, предпочтительно Н или метил;

приводящее к соединению формулы (XIIb)


где

R3-R5, R10, о, р и q имеют вышеуказанные значения,

с) обработку соединения формулы (ХIIb) водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как метанол, приводящее к соединению формулы (XIIIb)


где

R3-R5, R10, о, р и q имеют вышеуказанные значения,

d) взаимодействие соединения формулы (XIIIb) с гидроксиэтилирующим агентом, таким как этиленкарбонат, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, приводящее к соединению формулы (XIVb)


R3-R5, R10, о, р и q имеют вышеуказанные значения,

е) взаимодействие соединения формулы (XIVb) с соединением формулы (VIII) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид


где

каждый из R0 и R1 независимо означает Н или СН3;

R2 выбран из группы, включающей C1-C4-алкоксикарбонил, бензил, тритил, C1-C1-алкил, 2-гидроксиэтил, 2-цианоэтил, тетрагидропиран-2-ил и C1-C4-ацил,

R15 означает галоген, такой как хлор, приводящее к соединению формулы (Ib), где X=N и Y=N


где R0-R5, R10, о, р и q имеют вышеуказанные значения, f) по желанию, разделение полученного рацемата на оптические изомеры и/или получение кислотно-аддитивной соли с органической или неорганической кислотой,

если R2 в формуле (Ib) после стадии е) означает азотзащитную группу, такую как t-BOC, тритил и бензил, удалением указанной азотзащитной группы, таким как в кислотных условиях (например, трифторуксусная кислота в растворителе, таком как хлороформ), в условиях гидрогенолиза или отсутствия гидрогенолиза получают соединение формулы (Ib), где R2 означает водород.

39. Способ получения соединения формулы (Ia) по одному из пп.10-13, указанный способ включает:

а) взаимодействие соединения формулы (XV) с соединением, выбираемым из группы, включающей бензилхлорид, бензилбромид, бензилиодид, бензилтозилат и бензилмезилат, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид


где

X3 выбран из группы, включающей Cl, Br и I, z означает СН или N,

каждый из R3-R5 независимо означает Н, галоген, метил или метокси, при условии, что по меньшей мере один из R3-R5 означает водород, приводящее к соединению формулы (XVI)


где R3-R5, Х3 и z имеют вышеуказанные значения;

b) взаимодействие соединения формулы (XVI) с соединением формулы (Va) в присутствии основания, такого как трет-бутилат натрия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид,


где

m равно целому числу 0-10, предпочтительно 0-7, более предпочтительно 0-5,

n равно целому числу 0 или 1, где сумма m+n предпочтительно равна по меньшей мере 1,

R6 означает NR7R8 или OR9, где

каждый из R7 и R8 независимо означает Н или линейный или разветвленный C1-C4-алкил;

или R7 и R8 образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены, насыщенное гетероциклическое кольцо;

R9 означает амино-C2-C4-алкил или N,N-ди-C1-C4-алкиламино-C2-C4-алкил, приводящее к соединению формулы (XVIIа)


где

R3-R6, m, n и z имеют вышеуказанные значения, с) обработку соединения формулы (XVIIa) в присутствии катализатора гидрирования с использованием подходящего источника водорода, такого как формиат аммония, и последующее нагревание в присутствии гидроксиэтилирующего агента, предпочтительно этиленкарбоната, и основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, приводящее к соединению формулы (VIIa)


где

R3-R6, m, n и z имеют вышеуказанные значения,

d) взаимодействие соединения формулы (VIIa) с соединением формулы (VIII) в присутствии основания, такого как трет-бутилат натрия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид,


где

каждый из R0 и R1 независимо означает Н или CH3;

R2 выбран из группы, включающей C1-C4-алкоксикарбонил, бензил, тритил, C1-C4-алкил, 2-гидроксиэтил, 2-цианоэтил, тетрагидропиран-2-ил и C1-C4-ацил,

R15 означает галоген, такой как хлор, приводящее к соединению формулы (Ia), где X=N и Y=N


где R0-R6, m, n и z имеют вышеуказанные значения;

e) по желанию, разделение полученного рацемата на оптические изомеры и/или получение кислотно-аддитивной соли с органической или неорганической кислотой,

f) если R2 в формуле (Ia) после стадии d) означает азотзащитную группу, такую как t-BOC, тритил и бензил, удалением указанной азотзащитной группы, таким как в кислотных условиях (например, трифторуксусная кислота в растворителе, таком как хлороформ), в условиях гидрогенолиза или отсутствия гидрогенолиза, получают соединение формулы (Ia), где R2 означает водород.

40. Способ получения соединения формулы (Ib) по одному из пп.14 или 15, указанный способ включает:

а) взаимодействие соединения формулы (XV) с соединением, выбираемым из группы, включающей бензилхлорид, бензилбромид, бензилиодид, бензилтозилат и бензилмезилат, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид,


где

X1 выбран из группы, включающей Cl, Br и I, z означает СН или N,

каждый из R3-R5 независимо означает Н, галоген, метил или метокси, при условии, что по меньшей мере один из R3-R5 означает водород, приводящее к соединению формулы (XVI)


где R3-R5, X3 и z имеют вышеуказанные значения;

b) взаимодействие соединения формулы (XVI) с соединением формулы (Vb) в присутствии основания, такого как трет-бутилат натрия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид,


где

о равно целому числу 0-2;

р равно целому числу 0-2, где о и р предпочтительно не оба равны 0;

q равно целому числу 0-1;

R10 означает Н или C1-C4-алкил, предпочтительно Н или метил;

приводящее к соединению формулы (XVIIb)


где

R3-R5 и R10, о, р, q и z имеют вышеуказанные значения,

с) обработку соединения формулы (XVIIb) в присутствии катализатора гидрирования с использованием подходящего источника водорода, такого как формиат аммония, и последующее нагревание в присутствии гидроксиэтилирующего агента, предпочтительно этиленкарбоната, и основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, приводящее к соединению формулы (VIIb)


где

R3-R5 и R10, о, р, q и z имеют вышеуказанные значения,

d) взаимодействие соединения формулы (VIIb) с соединением формулы (VIII) в присутствии основания, такого как трет-бутилат натрия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид


где

каждый из R0 и R1 независимо означает Н или СН3;

R2 выбран из группы, включающей C1-C4-алкоксикарбонил, бензил, тритил, C1-C4алкил, 2-гидроксиэтил, 2-цианоэтил, тетрагидропиран-2-ил и C1-C4-ацил,

R15 означает галоген, такой как хлор, приводящее к соединению формулы (Ib), где X=N и Y=N


где R0-R5, R10, о, р, q и z имеют вышеуказанные значения;

e) по желанию, разделение полученного рацемата на оптические изомеры и/или получение кислотно-аддитивной соли с органической или неорганической кислотой,

f) если R2 в формуле (Ib) после стадии d) означает азотзащитную группу, такую как t-BOC, тритил и бензил, удалением указанной азотзащитной группы, таким как в кислотных условиях (например, трифторуксусная кислота в растворителе, таком как хлороформ), в условиях гидрогенолиза или отсутствия гидрогенолиза, получают соединение формулы (Ib), где R2 означает водород.

41. Способ получения соединения формулы (Ic) по одному из пп.16-18, указанный способ включает:

а) взаимодействие соединения формулы (XVIII)


где

каждый из R3-R5 независимо означает Н, галоген, метил или метокси, при условии, что по меньшей мере один из R3-R5 означает водород;

z означает СН или N,

с соединением формулы (III)


где Y1 означает подходящую удаляемую группу, выбранную из Cl, Br, I, OTs или OMs;

в присутствии основания, такого как карбонат калия, триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как ацетонитрил, приводящее к соединению формулы (XIX)


где R3-R5 и z имеют вышеуказанные значения,

b) превращение спиртовой функциональности соединения формулы (XVI) в альдегидную функциональную группу в присутствии диметилсульфоксида и оксалилхлорида в дихлорметане, приводящее к соединению формулы (XX)


где R3-R5 и z имеют вышеуказанные значения,

с) взаимодействие соединения формулы (XX) с соединением формулы (XXI) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия в смеси растворителей, состоящей из тетрагидрофурана и третбутанола


где

t равно целому числу 1-11, предпочтительно 1-8, более предпочтительно 1-6, наиболее предпочтительно 1 и

каждый из R11 и R12 независимо означает Н или линейный или разветвленный C1-C4-алкил; или R11 и R12 образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены, насыщенное гетероциклическое кольцо, приводящее к соединению формулы (XXII)


где

R3-R5, R11, R12, t и z имеют вышеуказанные значения;

ориентация относительно двойной связи может быть либо цис, либо транс;

d) разделение с помощью препаративной ЖХВР и выделение цис- и транс-изомеров соединения формулы (XXII), приводящее к получению индивидуального цис-изомера формулы (XXIII) и индивидуального транс-изомера формулы (XXIV)


где

R3-R5, R11, R12, t и z имеют вышеуказанные значения;

е) обработку соединений формулы (XXIII) и (XXIV), соответственно, водной кислотой, такой как водная уксусная кислота или водная соляная кислота, дающую соединения формулы (XXV) и (XXVI), соответственно;


где

R3-R5, R11, R12, t и z имеют вышеуказанные значения;

f) взаимодействие соединений формулы (XXV) и (XXVI) с соединением формулы (VIII) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид:


где

каждый из R0 и R1 независимо означает Н или CH3;

R2 выбран из группы, включающей C1-C4-алкоксикарбонил, бензил, тритил, C1-C4-алкил, 2-гидроксиэтил, 2-цианоэтил, тетрагидропиран-2-ил и C1-C4-ацил,

R15 означает галоген, такой как хлор, приводящее к соединениям формулы (XXVII) и (XXVIII)


где

R0-R5, R11, R12, t и z имеют вышеуказанные значения;

где соединения формул (XXVII) и (XXVIII) являются изомерами соединения формулы (Ic), где X=N и Y=N;

d) если R2 в формуле (Ic) после стадии f) означает азотзащитную группу, такую как t-BOC, тритил и бензил, удалением указанной азотзащитной группы, таким как в кислотных условиях (например, трифторуксусная кислота в растворителе, таком как хлороформ), в условиях гидрогенолиза или отсутствия гидрогенолиза, получают соединение формулы (Ic), где R2 означает водород.

42. Способ получения соединения формулы (Id) по одному из пп.19 и 21-23, указанный способ включает:

а) обработку соединения формулы (XXII) водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как метанол, дающую соединение формулы (XXIX)


где

каждый из R3-R5 независимо означает Н, галоген, метил или метокси, при условии, что по меньшей мере один из R3-R5 означает водород,

z означает СН или N,

t равно целому числу 1-11, предпочтительно 1-8, более предпочтительно 1-6, наиболее предпочтительно 1; и

каждый из R11 и R12 независимо означает Н или линейный или разветвленный C1-C4-алкил; или R11 и R12 образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены, насыщенное гетероциклическое кольцо;

b) обработку соединения формулы (XXIX) водной кислотой, такой как водная уксусная кислота или водная соляная кислота, дающую соединение формулы (XXX)



где

R3-R5, R11, R12, t и z имеют вышеуказанные значения;

с) взаимодействие соединения формулы (XXX) с соединением формулы (VIII) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид или диоксан


где

каждый из R0 и R1 независимо означает Н или СН3;

R2 выбран из группы, включающей C1-C4-алкоксикарбонил, бензил, тритил, C1-C4-алкил, 2-гидроксиэтил, 2-цианоэтил, тетрагидропиран-2-ил и C1-C4-ацил,

R15 означает галоген, такой как хлор, приводящее к соединению формулы (XXXI)


где

R0-R5, R11, R12, t и z имеют вышеуказанные значения; где формула (XXXI) соответствует формуле (Id), в которой W=СН2, r=t, X=N, Y=N, R13=R11 и R14=R12,

d) если R2 в формуле (Id) после стадии с) означает азотзащитную группу, такую как t-BOC, тритил и бензил, удалением указанной азотзащитной группы, таким как в кислотных условиях (например, трифторуксусная кислота в растворителе, таком как хлороформ), в условиях гидрогенолиза или отсутствия гидрогенолиза, получают соединение формулы (Id), где R2 означает водород.

43. Способ получения соединения формулы (Id) по одному из пп.19, 20, 22 или 23, указанный способ включает:

а) взаимодействие соединения формулы (XVIII)


где

каждый из R3-R5 независимо означает Н, галоген, метил или метокси, при условии, что по меньшей мере один из R3-R5 означает водород;

z означает СН или N,

с соединением формулы (III)


где Y1 означает подходящую удаляемую группу, выбранную из Cl, Br, I, OTs или OMs;

в присутствии основания, такого как карбонат калия, триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как ацетонитрил, приводящее к соединению формулы (XIX)


где R3-R5 и z имеют вышеуказанные значения,

b) превращение спиртовой функциональности соединения формулы (XIX) в подходящую удаляемую группу, например, путем обработки метансульфоновым ангидридом в присутствии триэтиламина в дихлорметане, приводящее к соединению формулы (XXXII)


где R3-R5 и z имеют вышеуказанные значения;

Y2 означает галоген, OMs или OTs;

с) взаимодействие соединения формулы (XXXII) с соединением формулы (XXXIII) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителе, таком как диоксан


где

W означает О;

r равно целому числу 1-11, предпочтительно 1-8, более предпочтительно 1-6, наиболее предпочтительно 2;

каждый из R13 и R14 независимо означает Н или линейный или разветвленный C1-C4-алкил; или R13 и R14 образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены, насыщенное гетероциклическое кольцо, приводящее к соединению формулы (XXXIV)


где

r, z, W, R3-R5 и R13 и R14 имеют вышеуказанные значения;

d) обработку соединения формулы (XXXIV) водной кислотой, такой как водная уксусная кислота или водная соляная кислота, дающую соединение формулы (XXXV)


где

r, z, W, R3-R5 и R13 и R14 имеют вышеуказанные значения;

е) взаимодействие соединения формулы (XXXV) с соединением формулы (VIII) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид


где

каждый из R0 и R1 независимо означает Н или CH3;

R2 выбран из группы, включающей C2-C4-алкоксикарбонил, бензил, тритил, C1-C4-алкил, 2-гидроксиэтил, 2-цианоэтил, тетрагидропиран-2-ил и C1-C4-ацил,

R15 означает галоген, такой как хлор, приводящее к соединению формулы (XXXVI)


где

R0-R8, R13, R14, r, W и z имеют вышеуказанные значения; где формула (XXXVI) отвечает формуле (Id), в которой X=N и Y=N,

f) если R2 в формуле (Id) после стадии е) означает азотзащитную группу, такую как t-BOC, тритил и бензил, удалением указанной азотзащитной группы, таким как в кислотных условиях (например, трифторуксусная кислота в растворителе, таком как хлороформ), в условиях гидрогенолиза или отсутствия гидрогенолиза, получают соединение формулы (Id), где R2 означает водород.

44. Способ лечения нарушения или состояния, включающий введение нуждающемуся в таком лечении больному эффективного количества соединения по одному из пп.1-23, где нарушение или состояние выбрано из группы, включающей нарушения памяти, такие как болезнь Альцгеймера; шизофрению; расстройства настроения, такие как депрессия; состояния тревоги; боль; наркотическую зависимость и токсикоманию; половые дисфункции, такие как эректильная дисфункция; эпилепсию; глаукому; заболевания мочевого пузыря, такие как недержание мочи; менопаузальные и постменопаузальные приливы; диабет типа 2; нарушения приема пищи, такие как нарушения приема пищи по причине пьянства, нервная анорексия и булимия; прибавление в весе, вызванное приемом нейролептических средств, предменструальное напряжение, нарушения сна и, особенно, ожирение.

45. Применение соединения по одному из пп.1-23 при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения нарушения или заболевания, такого как нарушения памяти, такие как болезнь Альцгеймера; шизофрения; расстройства настроения, такие как депрессия; состояния тревоги; боль; наркотическая зависимость и токсикомания; половые дисфункции, такие как эректильная дисфункция; эпилепсия; глаукома; заболевания мочевого пузыря, такие как недержание мочи; менопаузальные и постменопаузальные приливы; диабет типа 2; нарушения приема пищи, такие как нарушения приема пищи по причине пьянства, нервная анорексия и булимия; прибавление в весе, вызванное приемом нейролептических средств, предменструальное напряжение, нарушения сна и, особенно, ожирение.


наверх