Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 2´2007

  

(11)

008122 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H   

(21)

200500833

(22)

2003.12.17

(51)

A61K 9/14 (2006.01)

(31)

MI2002A002674

(32)

2002.12.18

(33)

IT

(43)

2006.02.24

(86)

PCT/EP2003/014386

(87)

WO 2004/054545 2004.07.01

(71)(73)

КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. (IT)

(72)

Капокки Андреа, Пиветти Фаусто (IT)

(74)

Поликарпов А.В., Борисова Е.Н. (RU)

(54)

ПОЛУЧЕНИЕ СТЕРИЛЬНЫХ ВОДНЫХ СУСПЕНЗИЙ, СОДЕРЖАЩИХ МИКРОНИЗИРОВАННЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ АКТИВНЫЕ ИНГРЕДИЕНТЫ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИИ

(57) 1. Способ получения стерильных композиций в форме водных суспензий для легочного введения путем ингаляции, содержащих микронизированный кристаллический активный ингредиент, не растворимый или слабо растворимый в воде, который включает в себя следующие стадии:

1) раствор активного ингредиента в органическом растворителе приготавливают в подходящем реакторе (А);

2) указанный раствор стерилизуют путем фильтрации;

3) параллельно в турбоэмульгаторе (В) приготавливают стерильную водную фазу, содержащую подходящие эксципиенты, и переносят в подходящий реактор (С);

4) стерильный органический раствор со стадии (2) добавляют к стерильной водной фазе со стадии (3) с получением активного ингредиента в кристаллической форме, образующего таким образом стерильную суспензию;

5) удаляют органический растворитель.

2. Способ по п.1, при котором 90% частиц в суспензии, выраженных как объемный диаметр d(v, 0,9), имеют размер частиц, меньший или равный 60 мкм.

3. Способ по п.1 или 2, при котором органический раствор со стадии (2) поддерживают при температуре от 25 до 80°С.

4. Способ по любому из пп.1-3, при котором температура стерильной водной фазы со стадии (3) составляет от 5 до 50°С.

5. Способ по п.4, при котором температура составляет от 10 до 25°С.

6. Способ по любому из пп.1-5, при котором время добавления органического раствора со стадии (2) к стерильной водной фазе со стадии (3) составляет от 1 до 20 мин.

7. Способ по п.6, при котором время добавления составляет от 2 до 10 мин.

8. Способ по любому из пп.1-7, при котором органический растворитель выбран из группы, состоящей из этанола, ацетона, метилэтилового кетона и этилацетата.

9. Способ по п.8, при котором органический растворитель представляет собой этанол.

10. Способ по любому из пп.1-9, при котором кристаллический активный ингредиент, полученный в конце стадии (4), находится в форме гидрата.

11. Способ по любому из пп.1-10, при котором водную суспензию, полученную в конце стадии (4), подвергают влажной микронизации в гомогенизаторе высокого давления (Н) для дополнительного уменьшения размера частиц активного ингредиента.

12. Способ по п.11, при котором указанную обработку осуществляют при рабочем давлении от 100 до 1000 бар в течение одного или более циклов обработки.

13. Способ по п.11, при котором рабочее давление составляет от 150 до 800 бар.

14. Способ по любому из пп.1-13, при котором стерильная водная фаза со стадии (3) содержит один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, состоящей из увлажняющих агентов, поверхностно-активных веществ, агентов, увеличивающих вязкость, стабилизирующих агентов, изотонических агентов и/или буферов.

15. Способ по п.14, при котором указанный эксципиент представляет собой увлажняющий агент, выбранный из группы, состоящей из полисорбата 20, сорбитана монолаурата и их смеси.

16. Способ по любому из пп.1-10, при котором осуществляют следующие дополнительные стадии:

а) выделяют и собирают активный ингредиент путем фильтрации в стерильных условиях;

б) уменьшают размер частиц активного ингредиента путем сухой микронизации в струйной мельнице (D), работающей в стерильных условиях;

в) переносят микронизированный активный ингредиент в турбоэмульгатор (В), в котором приготовлен предварительно стерилизованный водный раствор, содержащий подходящий эксципиент.

17. Способ по любому из пп.1-16, при котором активный ингредиент представляет собой антибиотик или кортикостероид.

18. Способ по п.17, при котором кортикостероид выбран из группы, состоящей из беклометазона дипропионата, будезонида и его эпимеров, флунизолида, мометазона фуроата, циклезонида, рофлепонида, триамцинолона ацетонида и флутиказона пропионата.

19. Фармацевтическая композиция в форме стерильной водной суспензии для легочного введения путем ингаляции, содержащая в качестве активного ингредиента микронизированный кристаллический беклометазона дипропионата моногидрат, где по меньшей мере 90% суспендированных частиц имеют размер частиц, меньший или равный 6 мкм.


наверх